Pietro Alessandro Guglielmi era prole di una famiglia di musicisti attivi a Massa tra il 1500 e il 1600, e ottenne la sua prima formazione musicale da suo padre Jacopo (1690-1740), maestro di cappella, da cui imparò anche la tecnica per suonare il fagotto e la viola. L'istruzione sulla tastiera continuò sotto l'egida di suo fratello Domenico (1713-1790), abate e futuro organista e maestro di cappella del Duomo di Massa.

Francesco Durante lo prese come allievo al Conservatorio di Santa Maria di Loreto a Napoli nel 1746, grazie alle raccomandazioni di Alderano Cybo, Duca di Massa, e successivamente della sua vedova, Ricciarda Gonzaga.
Nel 1754 decise d'intraprendere la carriera di compositore d'opera.

Il suo primo lavoro teatrale fu una commedia in napoletano, il dramma giocoso Lo solachianello 'mbroglione, rappresentata al Teatro dei Fiorentini di Napoli nell'inverno del 1757, secondo quanto affermato da Piovano; secondo Florimo, invece, il debutto nel mondo dell'opera di P.A. Guglielmi sarebbe da far risalire al 1739 con il Don Chichibio.

Due anni dopo ricevette la sua prima commissione, l'intermezzo La ricca locandiera, che venne rappresentato al Teatro Capranica di Roma.

Sino al 1763, anno in cui realizzò la sua prima opera seria, Tito Manlio, per il Teatro Argentina di Roma, visse soprattutto a Napoli e a Roma, dove compose diverse opere buffe e intermezzi per i teatri delle due città.

Esegue live sullo strumento clavicembalo

Negli anni successivi fu attivo nell'Italia settentrionale, soprattutto a Venezia. Grazie ai suoi numerosi successi, si fece conoscere sulla scena musicale italiana, ed anche ben presto oltre i confini della penisola diffondendosi in tutta Europa.

Nell'autunno 1767, su richiesta di Felice Alessandri, giunse a Londra per condividere con costui i posti di compositore e di direttore musicale del King's Theatre: il 27 ottobre vi fu  allestito il suo pasticcio Tigrane.

Contemporaneamente in Germania i suoi lavori conobbero un grande successo: in particolare a Dresda, dal 1769 al 1785, molti suoi lavori comici furono popolari e a Eszterhaza, dalla fine anni 70, si rappresentarono molte sue opere provenienti da Brunswick, luogo in cui si suppone fosse presente.
Lasciata Londra nel 1772, carico di successi, tornò in Italia, dove per quattro anni produsse nuove opere per i teatri di Venezia, Roma, Torino e Milano.

Nell'autunno del 1776 tornò a Napoli, soggiornandovi sino al 1793, dove scrisse dalle 2 alle 5 opere, sia serie che comiche, all'anno. Anche la Russia conobbe le sue opere tra il 1778 e il 1800.
Negli anni che seguirono Guglielmi accettò l'incarico di Maestro di Cappella della celebre Cappella Giulia in San Pietro, in Vaticano per la quale scrisse, fino a pochi giorni dalla morte, brani sacri di ogni genere (Messe, Mottetti ecc.).

Fu questo isolamento anche la causa dell'oblio in cui cadde il suo nome dopo la morte, a discapito dei più famosi, ma non più geniali, Paisiello e Cimarosa.

Lo solachianello 'mbroglione (dramma giocoso, libretto di D. Pignatero, 1757, Napoli)
Il filosofo burlato (commedia per musica, 1758, Napoli)
La ricca locandiera (intermezzo, libretto di Antonio Palomba, 1759)
I capricci di una vedova (dramma giocoso, 1759, Napoli)
La moglie imperiosa (commedia per musica, libretto di A. Villani, 1759, Napoli)
I due soldati (dramma giocoso, libretto di Antonio Palomba, 1760, Napoli)
L'Ottavio (commedia per musica, libretto di Gennaro Antonio Federico, 1760, Napoli)
Il finto cieco (dramma giocoso, libretto di Pietro Trinchera, 1761, Napoli)
I cacciatori (farsetta, basata su Li uccellatori di Carlo Goldoni, 1762, Roma)
La donna di tutti i caratteri (commedia per musica, libretto di Antonio Palomba, 1762, Napoli)
Don Ambrogio (intermezzo, 1762, Napoli)
Tito Manlio (opera seria, libretto di Gaetano Roccaforte, 1763, Roma)
La francese brillante (commedia per musica, libretto di Pasquale Mililotti, 1763, Napoli)
Lo sposo di tre e marito di nessuna (commedia per musica, libretto di Antonio Palomba, 1763, Napoli)
L'Olimpiade (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1763, Napoli)
Le contadine bizzarre (farsetta, 1763, Roma)
Siroe Re di Persia (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1764, Firenze)
Li rivali placati (dramma giocoso, libretto di Gaetano Martinelli, 1764, Venezia)
Farnace (opera seria, libretto di Antonio Maria Lucchini, 1765, Roma)
Tamerlano (opera seria, libretto di Agostino Piovene, 1765, Venezia)
L'impresario d'opera (dramma giocoso, libretto di Bartolomeo Cavalieri, 1765, Milano)
Il ratto della sposa (dramma giocoso, libretto di Gaetano Martinelli, 1765, Venezia)
Adriano in Siria (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1765, Venezia)
Lo spirito di contradizione (dramma giocoso, libretto di Gaetano Martinelli, 1766, Venezia)
Sesostri (opera seria, libretto di Pietro Pariati, 1766, Venezia)
Demofoonte (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1766, Treviso, Teatro Onigo)
La sposa fedele (dramma giocoso, libretto di Pietro Chiari, 1767, Venezia)
Antigono (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1767, Milano)
Il re pastore (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1767, Venezia)
Ifigenia in Aulide (opera seria, libretto di Giovan Gualberto Bottarelli, 1768, Her Majesty's Theatre di Londra)
I viaggiatori ridicoli tornati in Italia (dramma giocoso, libretto di Giovan Gualberto Bottarelli, dopo Goldoni, 1768, Her Majesty's Theatre di Londra)
Alceste (opera seria, libretto di Ranieri de' Calzabigi, revisione di Giuseppe Parini, 1768, Milano)
Ruggiero (opera seria, libretto di Caterino Mazzolà, dopo Ludovico Ariosto, 1769, Venezia)
Ezio (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1770, Londra)
Il disertore (dramma giocoso, libretto di Carlo Francesco Badini, dopo Michel-Jean Sedaine, 1770, Londra)
L'amante che spende (dramma giocoso, libretto di Niccolò Tassi, 1770, Venezia)
Le pazzie di Orlando (dramma giocoso, libretto di Carlo Francesco Badini, dopo Ludovico Ariosto, 1771, Londra)
Il carnevale di Venezia, o sia La virtuosa (dramma giocoso, libretto di Carlo Francesco Badini, 1772, Londra)
L'assemblea (dramma giocoso, libretto di Giovanni Gualberto Bottarelli, basato su La conversazione di Carlo Goldoni, 1772, Londra)

Demetrio (opera seria, libretto di Giovanni Gualberto Bottarelli, dopo Pietro Metastasio, 1772, Londra)
Mirandolina (dramma giocoso, libretto di Giovanni Bertati, 1773, Venezia)
La contadina superba, ovver Il giocatore burlato (intermezzo, 1774, Roma)
Tamas Kouli-Kan nell'Indie (opera seria, libretto di Vittorio Amedeo Cigna-Santi, 1774, Firenze)
Gl'intrighi di Don Facilone (intermezzo, 1775, Roma)
Merope (opera seria, libretto di Apostolo Zeno, 1775, Teatro Regio di Torino) con Giacomo David
Vologeso (opera seria, libretto di Apostolo Zeno, 1775, Milano)
La Semiramide riconosciuta (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1776, Napoli)
Il matrimonio in contrasto (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1776, Napoli)
Artaserse (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1777, Roma)
Ricimero (opera seria, basata su La fede tradita e vendicata di Francesco Silvani, 1777, Napoli)
I fuorusciti (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1777, Napoli)
Il raggiratore di poca fortuna (dramma giocoso, libretto di Giuseppe Palombam 1779, Napoli)
La villanella ingentilita (commedia per musica, libretto di Francesco Saverio Zini, 1779, Napoli)
Narcisso (intermezzo, libretto di Giuseppe Palomba, 1779, Napoli)
La dama avventuriera (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1780, Napoli)
La serva padrona (dramma giocoso, libretto di Gennaro Antonio Federico, 1780, Napoli)
Le nozze in commedia (dramma giocoso, libretto di Giuseppe Palomba, 1781, Napoli)
Diana amante (serenata, libretto L. Serio, basato su Endimione di Pietro Metastasio, 1781, Napoli)
I Mietitori (commedia per musica, libretto di Francesco Saverio Zini, 1781, Napoli)
La semplice ad arte (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1782, Napoli)
La Quakera spiritosa (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1783, Napoli)
La donna amante di tutti, e fedele a nessuno (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1783, Napoli)
Li fratelli pappamosca (commedia per musica in 3 atti, libretto di Saverio Zini, 1783, Milano, Teatro alla Scala)
Le vicende d'amore (intermezzo, libretto di Giovanni Battista Neri, 1784, Roma)
I finti amori (commedia per musica, 1784, Napoli)
La finta zingara (farsa, libretto di Giovanni Battista Lorenzi, 1785, Napoli)
Le sventure fortunate (farsa, libretto di Giovanni Battista Lorenzi, 1785, Napoli)
La virtuosa in Mergellina (dramma giocoso, libretto di Francesco Saverio Zini, 1785, Napoli)
Enea e Lavinia (opera seria, libretto di Giuseppe Sertor, 1785, Napoli)
L'inganno amoroso (commedia per musica in 3 atti, libretto di Giuseppe Palomba, 1786, Teatro Nuovo (Napoli))
Le astuzie villane (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1786, Napoli)
Lo scoprimento inaspettato (dramma giocoso, libretto di V. de Stefano, 1787, Napoli)
Laconte (opera seria, libretto di Giuseppe Pagliuca, 1787, Napoli)
La pastorella nobile (commedia per musica, libretto di Francesco Saverio Zini, 1788, Napoli)
Arsace (opera seria, basato su Il Medonte re d'Epiro di Giovanni De Gamerra, 1788, Venezia)
Rinaldo (opera seria, libretto di Giuseppe Maria Foppa, dopo Torquato Tasso, 1789, Venezia)
Ademira (opera seria, libretto di Ferdinando Moretti, 1789, Napoli)
Gl'inganni delusi (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1789, Napoli)
Alessandro nell'Indie (opera seria, libretto di Pietro Metastasio, 1789, Napoli)
La serva innamorata (dramma giocoso, libretto di Giuseppe Palomba, 1790, Napoli)
L'azzardo (commedia per musica, 1790, Napoli)
Le false apparenze (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1791, Napoli)
La sposa contrastata (commedia per musica, libretto di Francesco Saverio Zini, 1791, Napoli)
Il poeta di campagna (commedia per musica, libretto di Francesco Saverio Zini, 1792, Napoli)
Amor tra le vendemmie (commedia per musica, libretto di Giuseppe Palomba, 1792, Napoli)
La lanterna di Diogene (dramma giocoso, libretto di Angelo Anelli, da Giuseppe Palomba, 1793, Venezia)
Gli amanti della dote (farsa, libretto di Francesco Saverio Zini, 1794, Lisbona al Teatro Nacional de São Carlos)
Admeto (opera seria, libretto di Giuseppe Palomba, 1794, Napoli)
La pupilla scaltra (dramma giocoso, 1795, Venezia)
Il trionfo di Camilla (opera seria, libretto di Silvio Stampiglia, 1795, Napoli)
La Griselda (opera seria, libretto di Gaetano Sertor, 1796, Firenze)
La morte di Cleopatra (opera seria, libretto di Simeone Antonio Sografi, 1796, Napoli)
L'amore in villa (dramma giocoso, libretto di Giuseppe Petrosellini, 1797, Roma)
Siface e Sofonisba (opera seria, libretto di Andrea Leone Tottola, 1802, Napoli)

La madre de' Maccabei (componimento sacro, libretto di Giuseppe Barbieri, 1764, Roma)
Componimento drammatico per le faustissime nozze de S.E. il cavaliere Luigi Mocenigo colla N.D. Francesca Grimani (libretto di A. M. Borga, 1766, Venezia)
Telemaco (componimento drammatico, libretto di Giuseppe Petrosellini, 1775, Roma)
Cantata per il genetliaco della sovrana e l'inaugurazione delle adunanze di una nuova Società Filarmonica (libretto di G. Jacopetti, 1776, Massa)
Diana amante (serenata, libretto di Luca Serio, basato su Endimiione di Pietro Metastasio, 1781, Napoli)
La felicità dell'Anfriso (componimento drammatico, libretto di Giuseppe Pagliuca, 1783, Napoli)
Pallade (cantata, libretto di Carlo Giuseppe Lanfranchi-Rossi, 1786, Napoli)
Debora e Sisara (azione sacra, libretto di Carlo Sernicola, 1788, Napoli)
La Passione di Gesù Cristo (oratorio, 1790, Madrid)
Aminta (favola boscheraccia, libretto di C. Filomarino, 1790, Napoli)
Il serraglio (cantata, libretto di A. L. Palli, 1790)
La morte di Oloferne (tragedia sacra, basato su La Betulia liberata di Pietro Metastasio, 1791, Roma)
Gionata Maccabeo (oratorio, 1798, Napoli)
Il paradiso perduto, cioè Adamo ed Eva per il loro noto peccato discacciati dal paradiso terrestre (azione sacra, libretto di Rasi, 1802, Roma)
Cantata sagra (libretto di A. Grandi, 1802, Roma)
L'Asmida (cantata)
L'amore occulto (cantata)
La morte di Abele (oratorio)
Le lagrime di San Pietro (oratorio)